2021年上半年，F(xiàn)DA共批準27款新藥，其中包括21款新分子實體藥物，6款生物制品。另外，F(xiàn)DA還批準了2款細胞療法。
從疾病領域來看，2021年上半年FDA批準的新藥仍以腫瘤藥居多，占比45%（13/29），神經精神（14%，4/29）、遺傳性疾?。?0%，3/29）、生殖泌尿系統(tǒng)疾病7%（2/29）、感染性疾病7%（2/29）等領域也分別有新藥獲批。
從審評方式上看，上半年共有20個（69%）新藥是以“優(yōu)先審評”的方式獲得FDA批準上市，包括14款新分子實體、和6款生物藥。有11個品種被FDA授予“孤兒藥”資格，占比38%。
上半年獲批的新藥中，有9款屬于First-in-class療法，具體品種如下：
上半年有10款新藥（34.5%）被FDA授予突破性療法（BTD）資格，包括5個生物制品，占上半年獲批生物制品的63%。另有5個獲得BTD資格的是小分子藥物，占到今年獲批小分子藥物的24%。
以下為10款突破性療法簡單介紹：
特泊替尼（tepotinib）
適應癥：治療攜帶MET基因第14號外顯子（MET ex14）跳躍突變的轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)成人患者，這類侵襲性肺癌患者通常是老年人，預后較差。目前臨床迫切需要能夠產生持久抗腫瘤活性的靶向療法以改善這種挑戰(zhàn)性疾病患者的生活。
2月3日，德國默克（Merck KGaA）旗下EMD Serono宣布，F(xiàn)DA已加速批準口服MET抑制劑特泊替尼（tepotinib，EMD 1214063，Tepmetko）上市，用于治療攜帶MET外顯子14（METex14）跳躍變異的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。
特泊替尼（tepotinib）是全球上市的第一款MET抑制劑（于2020年3月由日本厚生勞動省首先批準上市），F(xiàn)DA批準的第二款MET抑制（第一款為卡馬替尼）；同時是FAD批準的第63個小分子激酶抑制劑，也是FDA在2021年批準的第1個小分子激酶抑制劑。
這一批準基于一項有152名攜帶METex14跳躍變異的晚期或轉移性NSCLC患者參與VISION 2期臨床試驗，驗結果顯示：替波替尼（tepotinib）在初治和經治患者中的總緩解率均達到43%。初治和經治患者的中位緩解持續(xù)時間（DOR）分別為10.8個月（95% CI，6.9-NE）和11.1個月（95% CI，9.5-18.5）。67%的初治患者和75%的經治患者的緩解持續(xù)時間為6個月以上，30%的初治患者和50%的經治患者的緩解持續(xù)時間為9個月以上。
特泊替尼（tepotinib）是默克內部發(fā)現(xiàn)的一種口服MET激酶抑制劑，可強效、高度選擇性抑制由MET（基因）改變——包括MET第14號外顯子跳躍突變、MET擴增或MET蛋白過表達引起的致癌信號，具有改善攜帶這些特定MET改變的侵襲性腫瘤患者治療預后的潛力。除了NSCLC之外，默克也正在積極評估特泊替尼（tepotinib）聯(lián)合新療法治療其他腫瘤適應癥。
umbralisib
適應癥：用于治療之前至少接受過一種基于抗CD20治療方案的復發(fā)或難治性邊緣區(qū)淋巴瘤(MZL)成人患者和之前至少接受過三線全身治療的復發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤(FL)成人患者。
Umbralisib由TG公司開發(fā)，是首個也是唯一一個獲批上市的每日口服1次的磷酸肌醇3激酶(PI3K ) δ和酪蛋白激酶1 (CK1) ε抑制劑。PI3K-δ在支持細胞增殖和生存、細胞分化、細胞間運輸和免疫方面發(fā)揮重要作用，在正常和惡性b細胞中都有表達。CK1-ε是一種癌蛋白翻譯調節(jié)因子，與癌細胞包括淋巴惡性腫瘤發(fā)病機制有關。此前，umbralisib治療MZL適應癥曾獲FDA突破性療法認定，上市申請也被納入優(yōu)先審評。umbralisib也被授予治療MZL和FL的孤兒藥認定 (ODD)。
umbralisib分子結構式
MZL和FL適應癥的加速獲批是基于一項II期UNITY-NHL (NCT02793583)研究的總緩解率（ORR）數(shù)據(jù)。UNITY-NHL研究是一項開放標簽，多中心，雙隊列研究，2個隊列分別招募了69例 MZL患者和117 例FL患者，受試者接受每日口服1次umbralisib（800mg）治療，直至疾病進展或不可耐受毒性。研究結果表明，MZL患者的總緩解率（ORR）為49% ，完全緩解率（CR）為16%，中位緩解持續(xù)時間（DOR）尚未達到。FL患者ORR為43%，CR為3.4%，DOR為11.1個月。
lisocabtagene maraleucel
適應癥：治療成人復發(fā)或難治性大b細胞淋巴瘤。
2021年2月5日，F(xiàn)DA批準了lisocabtagene maraleucel用于經≥2線全身治療的復發(fā)/難治性（R/R）大B細胞淋巴瘤成人患者，包括彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、高級別B細胞淋巴瘤、原發(fā)性縱隔大B細胞淋巴瘤和3B級濾泡性淋巴瘤患者。
在192例可評估療效的患者中，根據(jù)獨立審查委員會（IRC）評估的總體緩解率（ORR）為73％（95％CI：67-80），完全緩解（CR）率為54％（95％CI：47-61）。至第一次緩解的中位時間為1個月。在104例達到CR的患者中，有65％的患者緩解持續(xù)了至少6個月，62％的患者緩解持續(xù)了至少9個月。CR患者的估計中位緩解持續(xù)時間（DOR）未達到（95％CI：16.7-NR），部分緩解（PR）患者的估計中位DOR為1.4個月（95％CI：1.1-2.2）。
evinacumab
適應癥：作為其他降脂藥物的輔助療法用于治療成人和12歲以上兒科純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）。
Evinacumab是一種靶向血管生成素樣蛋白3 (ANGPTL3) 的全人源IgG4κ型單抗，是一種全新機制的降脂藥，通過抑制ANGPTL3而間接加速體內脂肪的降解。此前已獲得FDA授予的孤兒藥資格，優(yōu)先審評資格和突破性療法認定，是第一個上市的ANGPTL3抑制劑。
HoFH是一種罕見的家族遺傳性脂質代謝異常疾病，病因是控制人體清除膽固醇的PCSK9，LDLR或APOB基因在復制時產生突變，導致膽固醇無法正常代謝?；颊咄ǔ０殡S著極高的低密度脂蛋白 (LDL-C)水平，通常在青少年期就發(fā)展為嚴重的心血管疾病，且治療方案有限，常規(guī)的PCSK9抑制劑和其他降脂療法（如他汀類藥物）對其都沒有顯著療效，此次evinacumab的獲批，可謂是HoFH患者期盼已久的福音。
trilaciclib
適應癥：預防擴散期小細胞肺癌成人患者因鉑類╱依托泊苷方案或拓撲替康方案化學治療導致的骨髓抑制。
G1 Therapeutics于今年2月底對外宣布，F(xiàn)DA已批準Cosela（trilaciclib）注射液，用于廣泛期非小細胞肺癌（ES-SCLC）成人患者，在接受含鉑/依托泊苷的化療方案或含拓撲替康的化療方案之前給藥，以降低化療誘導的骨髓抑制的發(fā)生率。Cosela通過優(yōu)先審查程序獲得批準，之前已被美國FDA授予突破性藥物資格（BTD）。
值得一提的是，Cosela是全球第一款也是唯一一款可降低化療誘導的骨髓抑制發(fā)生率的骨髓保護療法，能夠為接受化療的ES-SCLC患者骨髓起到保護作用。Cosela的骨髓保護作用，可降低嚴重中性粒細胞減少癥和貧血的發(fā)生率和持續(xù)時間、減少諸如生長因子和紅細胞輸注等搶救性干預措施的需要。紅細胞輸注等搶救性干預措施的需要。
fosdenopterin
適應癥：用于降低因A型鉬輔因子缺乏（MoCD）導致的死亡風險。
Nulibry（fosdenopterin）由BridgeBio子公司Origin Biosciences開發(fā)，是FDA批準的首款治療該疾病創(chuàng)新療法。A型鉬輔因子缺乏癥是一種罕見的、遺傳代謝性疾病，通常發(fā)病于出生幾日的嬰兒，會導致頑固性癲癇發(fā)作、腦損傷和死亡。全球共不到150例患者受此疾病影響，患者中位生存時間為4年。
Fosdenopterin是一種底物替代療法，提供了cPMP（環(huán)吡喃單磷酸）的外源性來源，cPMP可轉化為鉬嘌呤，而鉬嘌呤又可轉化為鉬輔因子，以防止因鉬輔因子缺乏而導致的亞硫酸鹽氧化酶合成減少進而導致的毒亞硫酸鹽的積累，從而緩解嬰幼兒A 型MoCD 的中樞神經系統(tǒng)癥狀。Nulibry曾獲得FDA授予的優(yōu)先審評資格、突破性療法認定和孤兒藥資格認定。
idecabtagene vicleucel
適應癥：用于治療復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者，這些患者既往經過四線及以上包括免疫調節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑和抗CD38單克隆抗體的治療。
2021年3月26日，F(xiàn)DA批準idecabtagene vicleucel治療既往接受≥4線療法（包括免疫調節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑和抗CD38單克隆抗體）的復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者。這是FDA批準的首個針對多發(fā)性骨髓瘤的基于細胞的基因療法。
Idecabtagene vicleucel是靶向B細胞成熟抗原（BCMA）的基因修飾自體嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法，是使用患者自己的T細胞進行定制的，這些T細胞會被收集并進行基因修飾，然后再注入患者體內。
一項多中心研究對127例復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者（既往接受≥3線抗骨髓瘤治療，其中88%的患者既往接受了≥4線治療）評估了安全性和療效。接受idecabtagene vicleucel（劑量為300-460x106CAR陽性T細胞）的100例患者進行了療效評估。主要療效指標為獨立評審委員會評估的總體緩解率（ORR）、完全緩解（CR）率和緩解持續(xù)時間（DOR）。
結果顯示，ORR為72％（95％CI：62％，81％），CR率為28％（95％CI：19％，38％）。據(jù)估計，達到CR患者中有65％的患者的CR狀態(tài)持續(xù)了12個月。
dostarlimab
適應癥：治療此前接受含鉑化療后疾病進展，且存在DNA錯配修復缺陷(dMMR)的成人復發(fā)性或晚期子宮內膜癌患者。
FDA于4月22日加速批準GSK抗PD-1抗體Jemperli (dostarlimab)上市，是FDA獲批上市的第7款PD-1，F(xiàn)DA曾授予dostarlimab治療復發(fā)或晚期dMMR子宮內膜癌突破性療法認定。
Dostarlimab是一款程序性死亡受體-1 (PD-1)阻斷抗體，能夠與PD-1受體結合，從而阻斷其與PD-L1和PD-L2配體結合，抑制腫瘤免疫逃逸。dostarlimab最初由AnaptysBio公司發(fā)現(xiàn)，2014年3月TESARO獲得了在全球開發(fā)和商業(yè)化dostarlimab的權利，2018年12月GSK收購TESARO，將dostarlimab收入囊中。
FDA此次加速批準是基于一項正在進行的大型、多中心、非隨機、多隊列、開放標簽GARNET研究中dMMR子宮內膜癌隊列研究結果。研究結果顯示，71例此前接受過含鉑化療后疾病進展且存在dMMR復發(fā)或晚期子宮內膜癌患者的ORR（客觀緩解率）為42.3% (95% CI; 30.6-54.6)，包括12.7% 的CR（完全緩解）和29.6%的PR（部分緩解）。這些產生緩解的患者中，有93.3%患者達到6個月或以上的DOR（緩解持續(xù)時間）。
amivantamab-vmjw
適應癥：治療鉑類化療后進展的EGFR外顯子20插入突變的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。
5月21日，amivantamab-vmjw被FDA批準用于治療腫瘤細胞中攜帶EGFR外顯子20插入突變的NSCLC，成為首款獲批用于此類適應癥的藥物，同時Guardant360 CDx檢測也被批準用作該適應癥的伴隨診斷。
“精準腫瘤學的進步促進了藥物的開發(fā)，使得包括肺癌在內的多種癌癥可以根據(jù)生物標志物被細分，為患者提供精準治療”，F(xiàn)DA腫瘤卓越中心腫瘤學主任兼FDA藥物評價和研究中心副主任Julia Beaver博士在一次新聞發(fā)布會上表示?！按饲?，攜帶EGFR外顯子20插入突變的NSCLC并沒有標準靶向療法，而此次amivantamab-vmjw獲批后，該適應癥患者首次有了合適的靶向治療方案?！?/span>
這項1期CHRYSALIS試驗（NCT02609776）的數(shù)據(jù)已于2020年世界肺癌大會上展示，在EGFR外顯子20插入突變的NSCLC患者（n =81）中，amivantamab-vmjw在40%的患者中誘導了客觀緩解，其中47%患者的緩解持續(xù)時間至少為6個月，47%的患者在中位隨訪9個月后仍在接受治療。
總共有3例完全緩解和29例部分緩解，中位緩解持續(xù)時間為11.1個月。疾病控制率為48%（n=39），臨床獲益率為74%；8例患者（10%）發(fā)生疾病進展。中位無進展生存期為8.3個月，中位總生存期為22.8個月。
3級或以上不良事件（AE）的發(fā)生率為16%，嚴重AE的發(fā)生率為9%；停藥發(fā)生率為4%，劑量減少和治療中斷的發(fā)生率分別為13%和21%。
研究包括劑量遞增隊列和劑量擴展隊列，其中，對劑量遞增隊列中的患者給予2期劑量治療，即體重＜80 kg的患者劑量為1050 mg，≥80 kg的患者劑量為1400 mg。該隊列中患者在接受鉑類化療后出現(xiàn)了疾病進展，對其中114例患者進行了安全性分析，對81例患者進行了3次或以上的療效評估。主要終點為總緩解率。
基線患者人群統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，大多數(shù)為女性（59%），中位年齡為62歲（范圍：42-84歲）。吸煙者（47%）和非吸煙者（53%）人數(shù)相當。所有患者既往都接受過鉑類藥物雙化療，46%的患者接受過免疫治療，25%的患者接受過EGFR酪氨酸激酶抑制劑靶向治療?；颊呒韧委煹闹形粩?shù)為2（范圍：1-7）。
此前FDA于Orbis項目下授予了amivantamab-vmjw優(yōu)先評審資格和突破性療法認定，Orbis由FDA腫瘤卓越中心倡議，有助于多個國際機構同時提交和審查腫瘤治療藥物。
Amivantamab在中國也于2020年9月獲得了CDE授予的突破性療法資格。目前國內開發(fā)EGFR/c-Met雙抗藥物的公司有岸邁生物、貝達藥業(yè)、嘉和生物。
Sotorasib
適應癥：治療既往至少接受過一次系統(tǒng)治療的攜帶KRAS G12C突變局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者。
Lumakras（sotorasib，AMG 510）由安進開發(fā)，是全球首個獲得批準的靶向KRAS突變的腫瘤治療藥物。
FDA的加速批準是基于一項代號為CodeBreaK 100的I/II期臨床研究結果。在既往接受過化療和/或免疫療法疾病進展KRAS G12C突變的124例NSCLC患者中，sotorasib達到36%的客觀緩解率（ORR），其中58%的患者持續(xù)緩解≥6個月。
Sotorasib已于今年1月28 日被CDE納入突破性療法，國內已申報臨床的KRAS G12C抑制劑的企業(yè)除了安進外，還包括貝達藥業(yè)、北京加科思、益方生物、勁方藥業(yè)、勤浩醫(yī)藥、諾華。
